Hlavní spínač hladu – melanokortinový receptor 4. typu, zkráceně MC4R – se nachází v části mozku zvané hypothalamus. Společně s klastrem hormonů napomáhá k udržení energetické bilance našeho organismu. Jako výchozí bod si naše tělo volí stav sytosti. V takovém případě je MC4R aktivovaný, můžeme říct, že je spínač „zapnutý“. Ve chvíli, kdy našemu tělu začne energie docházet, hypotalamický klastr vypustí hormon „hladu“. Ten se naváže na receptor, tím ho „vypne“ a my se najíme. Když jídlo doplní naše energetické zásoby, druhý hormon – hormon „sytosti“ – vystrnadí hormon „hladu“ a sám se naváže na receptor MC4R. Tím ho opět „zapne“ a obnoví příjemný pocit sytosti. Pokud ale gen, který nese informace o tom, jak má MC4R správně fungovat, nese nežádoucí mutaci, může se stát, že receptor bude pořád „vypnutý“ a tedy neustále signalizovat hlad.
Starý problém novýma očima elektronového mikroskopu
To, že k potlačení neutichajícího hladu je potřeba aktivovat receptor MC4R, je základ většiny léčiv vyvinutých k léčbě obezity, takzvaných antiobezitik. Molekula léčiva se naváže na receptor a supluje tak hormon sytosti. Do dnešní doby se ovšem nevědělo, jak přesně interakce mezi receptorem, hormony a léčivem funguje.
Příběh začíná u jedné rodiny, ve které minimálně osm členů pociťovalo neukojitelný hlad a jejich BMI (body mass index, index tělesné hmotnosti) dosáhl až hodnoty okolo 70, což je zhruba trojnásobek doporučované hodnoty. To upoutalo pozornost Hadar Israeli, studentky medicíny, která se v rámci PhD studia věnuje právě mechanismu obezity. Vážná situace rodiny závisela na jediné genetické mutaci.
Ve spolupráci s izraelskými a anglickými vědeckými institucemi vznikla unikátní studie 3D modelu interakce receptoru MC4R s hormony a antiobezitiky vytvořená pomocí snímků z cryo-EM (velice citlivé metody elektronové mikroskopie) a výpočetních metod. Ukázalo se, že setmelanotid – léčivo geneticky podmíněné obezity dostupné pod prodejní značkou Imcivree – se váže přímo do vazebné kapsy receptoru a mnohem lépe tak signalizuje sytost než přirozený hormon.
Malý pomocník na velké misi
3D modely přinesly nemalé překvapení – molekula léčiva si sebou do vazebné kapsy přivedla pomocníka v podobě vápenatého iontu Ca2+ běžně se vyskytujícího v našem těle. Ion napomáhá k interakci mezi léčivem a receptorem MC4R. Vědci zjistili, že hraje obdobnou roli i při interakci receptoru a přirozeného hormonu sytosti. To bylo doopravdy nečekané zjištění vysvětlující, jak vlastně může pocit sytosti soupeřit s pocitem hladu. Díky pomoci nenápadného vápenatého iontu při výměně hormonů navázaných na receptor.
Základ pro nová léčiva
Studie publikovaná v prestižním periodiku Science kromě role vápenatého iontu popisuje i strukturní změny v molekule receptoru při genetické mutaci a odhaluje jeho klíčová vazebná místa. Cílením na tyto charakteristické strukturní jednotky budou moci vědci vyvinout taková léčiva, která budou interagovat pouze s tímto jediným receptorem a odstraní tak vážné nežádoucí účinky léčby antiobezitiky.
Zdroje a další čtení:
Meanwhile in an anorexic mind | The Biochemist | Portland Press
Ilustrace: Robina Weermeijer, Unsplash
Více z medicíny a zdraví na CZECHSIGHT:
Petr Kašík
Michaela Novotná
Vstup do diskuze