Nakrájené lidské mini mozky přežijí v laboratoři téměř rok, pomoci mohou s léčbou ALS

Nakrájené lidské mini mozky přežijí v laboratoři téměř rok, pomoci mohou s léčbou ALS

Amyotrofická laterální skleróza je fatální neurodegenerativní onemocnění, které momentálně neumíme léčit. Průlomem v jejím studiu by mohla být nová technika umožňující dlouhodobé pěstování miniaturního modelu lidského mozku. Za výzkumem stojí elitní vědci z Cambridge.

Výzkumníci z Cambridge vyvinuli miniaturní mozky, díky kterým mohou zkoumat neléčitelnou smrtelnou neurologickou poruchu způsobující celkovou paralýzu a demenci. Vůbec poprvé je vědci dokázali v laboratoři pěstovat téměř rok.

Běžná forma onemocnění motorických neuronů, amyotrofická laterální skleróza spojená s frontotemporální demencí (ALS/FTD), často postihuje mladé lidi obvykle ve věku okolo 40 až 45 let. Nemoc se projevuje svalovou slabostí, změnami paměti, chování a osobnosti.

Díky možnosti pěstovat malé orgánové modely mozku (tzv. organoidy) mohou výzkumníci lépe porozumět tomu, co se děje v nejranějších stádiích ALS/FTD, tedy dlouho předtím, než se začnou objevovat příznaky. Tyto organoidy představují zároveň také velkou výhodu při hledání a testování nových potenciálních léčiv.

Obecně platí, že organoidy, často označované jako „mini orgány“, se stále více používají k modelování lidské biologie a nemocí. Jen na univerzitě v Cambridge je vědci používají k opravě poškozených jater, ke studiu infekce plic způsobené virem SARS-CoV-2 nebo například k modelování raných fází těhotenství.

Výzkumníci obvykle odebírají buňky z kůže pacienta a přeprogramují je zpět do stádia kmenových buněk – velmi rané fáze vývoje, ve které mají buňky potenciál vyvinout se téměř jakéhokoli typu buňky, která se v těle vyskytuje. Takové buňky pak mohou být pěstovány v kultuře jako trojrozměrné shluky, které napodobují konkrétní části orgánu. Protože mnoho nemocí je částečně způsobeno defekty, tj. mutacemi, v naší DNA, umožňuje tato technika výzkumníkům sledovat, jak tyto mutace mění chování buněk a co konkrétně stojí za rozvojem onemocnění.

Vědci z John van Geest Center for Brain Repair z Univerzity Cambridge použili kmenové buňky získané od pacientů trpících ALS/FTD k napěstování mozkových organoidů. Ty se podobají části lidské mozkové kůry z hlediska jejich embryonálního a fetálního vývoje, z hlediska 3D architektury, rozmanitosti typů buněk a z hlediska přítomných interakcí mezi jednotlivými buňkami.

Vědcům se mini mozky z pacientů s neurodegenerativními chorobami vypěstovat podařilo již dříve, většinou se jim je dařilo pěstovat pouze po relativně krátkou dobu. Díky tomu měli dosud vědci pouze velmi omezenou možnost studia poruch souvisejících s demencí. Ve studii publikované v prestižním časopisu Nature Neuroscience tým z Cambridge uvádí, že jejich mozkové modely rostou 240 až 340 dní. Vypěstovány jsou z kmenových buněk nesoucích nejběžnější genetickou mutaci způsobující ALS/FTD.

Dr. András Lakatos, který výzkum vedl, říká: „Neurodegenerativní onemocnění jsou velmi komplexní poruchy, které mohou ovlivnit mnoho různých typů buněk a to, jak spolu tyto buňky v různých fázích nemoci interagují.

„Abychom dokázali zachytit tuto komplexitu, potřebujeme modely, které jsou dlouhodobější a kopírují složení těch populací lidských mozkových buněk, ve kterých se obvykle vyskytují poruchy. A to je přesně to, co náš přístup nabízí. S naším modelem můžeme vidět nejen to, co se děje v rané fázi onemocnění – tedy dlouho předtím, než pacient začne pociťovat jakékoli příznaky – ale také to, jak se poruchy v průběhu času v každé jednotlivé buňce mění.“

Běžně se organoidy pěstují jako kuličky tvořené mnoha buňkami. Hlavní autorka Dr. Kornélia Szebényiová ale v laboratoři Dr. Lakatose vytvořila organoidy, které májí tvar plátků. Díky tomu se všem buňkám modelu dostává dostatek živin, a ty tak dokážou lépe a déle prosperovat a růst.

Dr. Szebényi říká: "V případě, že jsou buňky seskupené do větších koulí, buňky v jádru nemusí dostávat dostatečnou výživu. To je pravděpodobně důvod, proč byly předchozí pokusy pěstovat organoidy z buněk pacientů dlouhodobě neúspěšné."

Pomocí tohoto přístupu vědci pozorovali změny vyskytující se v buňkách organoidů ve velmi raném stádiu nemoci. Zjistili, že tyto změny se týkají zejména mozkových buněk zvaných astroglie, které řídí pohyby svalů a duševní schopnosti.

"Ačkoli pozorované počáteční poruchy byly jemné, byli jsme překvapeni, jak velmi brzy změny v našem lidském modelu ALS/FTD nastaly," dodal Dr. Lakatos. „Tato a další nedávné studie naznačují, že nemoc se může začít rozvíjet již krátce po narození. Abychom toto potvrdili, bude zapotřebí další výzkum. Pak zjistíme, zdali to v lidském těle funguje stejně, či zda je tento proces u organoidů urychlen umělými podmínkami.“

Kromě toho, že jsou užitečné pro pochopení vývoje onemocnění, mohou být organoidy mocným nástrojem pro hledání potenciálních nových léků. Lze na nich totiž snadno testovat, zda daná látka mé schopnost onemocnění zabránit nebo jeho nástup alespoň zpomalit. To je zásadní výhoda organoidů. Zvířecí modely často nevykazují typické změny, jaké jsou pozorovány u lidského onemocnění, a odběr vzorků lidského mozku pro takový výzkum je vyloučený.

Tým ukázal, že léčivo s názvem GSK2606414 účinně zmírňuje běžné buněčné problémy spojené s ALS/FTD, tedy zejména hromadění toxických proteinů, buněčný stres a úbytek nervových buněk. Podobné látky jsou již nyní testovány v rámci klinických studií pro neurodegenerativní onemocnění.

Dr. Gabriel Balmus z britského institutu pro výzkum demence při Univerzitě Cambridge, který se na výzkumu rovněž podílel, říká: „Tím, že modelujeme některé mechanismy, které vedou k poškození DNA v nervových buňkách, a ukazujeme, jak tyto mechanismy mohou vést k různým buněčným dysfunkcím, můžeme identifikovat další potenciální cíle nových léčiv.“

Dr. Lakatos dodává: „V současné době nemáme žádné dostatečně účinné postupy v léčbě ALS/FTD, a i když je po našem objevu potřeba další práce, nabízí to alespoň naději, že časem bude možné této nemoci předcházet nebo alespoň zpomalit její postup.“

"Je také možné, že v budoucnu bude možné zvolit ideální kombinaci léků pro daného pacienta, díky předchozímu testování na organoidovém mini mozku vypěstovaném z kožních buněk tohoto pacienta," uzavírá dr. Lakatos.

Originální publikace: https://www.nature.com/articles/s41593-021-00923-4

Zdroj: University of Cambridge, zdroj titulního obrázku: Gerd Altmann, Pixabay.