V mozku lidí trpících neurodegenerativním onemocněním se často nachází ložiska nerozpustných proteinů, které tvoří útvary, jež se souhrnně označují jako amyloidy. U Alzheimerovy nemoci se akumuluje protein tau, u pacientů s Parkinsonovou chorobou alfa-synuklein. Při onemocnění se struktura „správně” vytvořených proteinů složených převážné do tvarů podobným šroubovici přeskupuje do nerozpustné varianty tzv. beta listů, které vypadají jako harmonika. Jakmile tento proces „špatného” složení započne, začne se šířit do okolí a dalším a dalším proteinům se pomocí (dosud ne zcela pochopeného) dominového efektu mění struktura. Tím se zvětšují v mozku ony zmíněné amyloidy a zároveň se zhoršuje klinický obraz neurodegenerativního onemocnění.
V posledních letech se díky stále se zlepšujícím metodám podařilo objasnit detailní strukturu těchto „nezbedných” variant proteinů, což otevírá nové možnosti pro léčbu zmíněných onemocnění. Jedním z terapeutických přístupů, který se vědci snaží aplikovat, je pokusit se zamezit právě dominovému efektu, díky němuž se nemoc šíří.
Nově syntetizované molekuly vyvinuté na základě detailních struktur cílových proteinů se již používají k léčbě různých onemocnění od HIV po rakovinu a nyní se na základě nových poznatků může vědecké bádání napřít i směrem k neurodegenerativním chorobám, na které byly doposud existující léčebné postupy krátké.
Vědci z Kalifornské univerzity ve svém novém výzkumu nejprve v počítači de novo navrhli skupinu krátkých inhibitorů, které by se byly schopny na základě struktury vázat na konec proteinů tau a alfa-synukleinu a zablokovat tak jejich další růst — tyto v přírodě se nevyskytující molekuly by tedy sloužily jako jakási čepička.
Prvotních takto vymodelovaných inhibitorů bylo přes milion a jednalo především o tzv. miniproteiny složené z 35 - 48 aminokyselin. Výzkumníci z nich poté vybrali ty, jejichž struktura je stabilní a její dosažení je nejméně energeticky náročné. Takhle došli k 50 finálním, které se rozhodli otestovat „naživo”. Počítačové modelování je totiž sice schopné podle zadání vytvořit takové molekuly, které se budou vázat na konec amyloidních proteinů, už nám však neodpoví na otázku, zda budou v živém organismu schopny zamezit jejich růstu.
U vytvořených inhibitorů vědci nejprve ověřili jejich počítačem předpovězené chemické vlastnosti. Teprve poté bylo možné se zaměřit na terapeutické vlastnosti nových sloučenin. Jako první zkoumali, zda inhibitory dokáží zamezit akumulaci amyloidů, což se u několika z nich opravdu podařilo. Navíc se jednotlivé molekuly ve svých účincích nepřekrývaly, tzn., že inhibitory cílící na tau protein nefungovaly na alfa-synuklein a naopak. Poté byly vybrány ty molekuly, které se na konce amyloidních proteinů vázaly s největší silou a mohly by tak být účinné pouze v malých dávkách.
Finální ověření použitelnosti inhibitorů bylo nezbytné provést v živém organismu, konkrétně výzkumníci využili in vivo model háďátka, který je pro takovou analýzu ideální, jelikož má krátkou reprodukční dobu, takže v krátkém čase můžeme sledovat efekt potenciálních léčiv na neurony jedinců s variantou defektního tau proteinu nebo alfa-synukleinu. I zde dokázaly testované inhibitory redukovat množství amyloidů a dokonce odstranit pohybové deficity, které háďátka sloužící jako model pro Alzheimerovu a Parkinsonovu chorobu měly.
Nově vytvořené inhibitory musí ještě urazit dlouhou cestu, aby mohly být podrobeny klinickému testování jako potenciální léčiva. Například je nutné vyřešit, jak se tyto miniproteiny dopraví na místo určení, tedy do mozku. Jednou z variant, díky jejich malé délce, může být využití virového nosiče (podobně, jako se jich využívá například u moderních vakcín) nebo nanočástic. Nicméně vzhledem k tomu, že se dosud nepodařilo zmíněná neurodegenerativní onemocnění léčit konvenčními léčebnými postupy, mohly by se nové metody, jako jsou právě synteticky de novo vytvořené proteiny ukázat jako zajímavá cesta.
Citovaná publikace: PNAS (impact factor: 11,2)
Úvodní foto: Steven HWG, unsplash.com
Více k tématu na Czechsight:
Veronika Zvolská
Petr Kašík
Eliška Macháčková
Vstup do diskuze