Výzkumníkům z Maiami University v Ohiu se podařilo optimalizovat novou techniku, která umožňuje zjistit, jak pracují nově identifikované inhibitory bakteriálních rezistenčních proteinů. Objasnění mechanismu fungování je totiž nezbytným předpokladem, aby mohly být tyto látky zavedeny do praxe. Technika nazývaná hmotnostní spektrometrie částic v nativním stavu (tj. v přirozeném nezměněném stavu) představuje rychlý způsob identifikace nejlepších kandidátních látek pro klinické využití.

Výsledky výzkumu byly prezentovány na právě probíhající prestižní světové mikrobiologické konferenci World Microbe Forum pořádané Americkou mikrobiologickou společností a Federací evropských mikrobiologických společností.

Nadužívání antibiotik v posledním století vedlo k nárůstu bakteriální rezistence a nezanedbatelné množství bakteriálních infekcí proto není možné léčit aktuálně dostupnými antibiotiky. Ve Spojených státech je každý rok diagnostikováno 2,8 milionů lidí s infekcí rezistentní k jednomu a více antibiotik, z toho 35 000 pacientů pak v důsledku antibiotické rezistence každoročně umírá.

„Jednou z možností, jak bojovat proti antibiotické rezistenci, je použití kombinace klasického antibiotika a inhibitoru rezistenčního proteinu,“ říká Caitlyn Thomas, doktorandka v oboru chemie, která se na výzkumu podílela.

Příkladem takového typu terapie je lék Augmentin, antibiotický přípravek používaný pro léčbu infekcí dýchacích cest, který se skládá z penicilinového antibiotika amoxicilinu a inhibitoru beta-laktamáz kyseliny klavulanové. Beta-laktamázy jsou rezistenční enzymy, které bakterie hojně využívají pro inaktivaci, tedy zničení, molekuly penicilinových antibiotik. A právě inhibitor kyselina klavulanová činnost těchto beta-laktamáz blokuje a tím umožňuje, aby se bakterie původně rezistentní k amoxicilinu stala k tomuto antibiotiku opět citlivá.

Dříve než může být jakýkoli nový inhibitor rezistence použit v klinické praxi, musejí vědci do detailu zjistit, jak funguje. V rámci svého výzkumu se Caitlyn Thomas s kolega zabává enzymem zvaným metallo-beta-laktamáza, který je jedním z několika typů beta-laktamáz. Metallo-beta-laktamázami disponuje řada bakteriálních kmenů, které jsou pak v důsledku toho rezistentní ke všem penicilinovým antibiotikům – ta přitom tvoří více než 60 % všech antibiotik dostupných pro léčbu bakteriálních infekcí.

Zatímco se laboratoře z celého světa snaží vyvinout nové inhibitory inaktivující metallo-beta-laktamázy, tým Caitlyn Thomas místo toho analyzuje, jak tyto inhibitory pracují. „Protože metallo-beta-laktamázy obsahují dva kovové ionty, můžeme pro jejich studium použít řadu spektroskopických technik,“ popisuje Thomas. „Tyto experimenty nám umožňují pochopit, jak se tyto inhibitory chovají a jestli mohou být potenciálně použity v klinické praxi.“

V literatuře byly popsány stovky potenciálních inhibitorů a mezi nimi i několik metallo-beta-laktamáz, které nakonec byly patentovány pro klinické využití.

Některé ze známých inhibitorů fungují na principu vyvazování jisté komponenty metallo-beta-laktamázy, která je pro její správnou funkci nezbytná. Stejné komponenty však mohou být vyžadovány i některými lidskými enzymy. A protože inhibitory vyvazují tyto kompopenty ze všech enzymů bez rozdílu, tedy jak z těch bakteriálních, tak z těch lidských, může mít tento typ inhibitorů vážné vedlejší efekty.

Principem fungování inhibitorů druhé skupiny je přímá vazba na metallo-beta-laktamázu, která vede k inaktivaci tohoto enzymu. Takové inhibitory jsou vysoce specifické a lidské buňky jimi zasaženy nejsou, proto jsou vhodné pro klinické využití. A právě tento typ inhibitorů se Caitlyn Thomas se svým týmem snaží vyhledávat.

Zdroj: American Society for Microbiology, zdroj titulního obrázku: CDC, Unsplash.