Za posledních 50 let se nepodařilo farmaceutickým firmám, i přes množství vynaložené snahy a finančních prostředků, uvést na trh funkční antibiotikum proti tzv. gramnegativním bakteriím, které způsobují nebezpečné rezistentní infekce, vznikající často v nemocničním prostředí. Zde spolu totiž přijdou do styku různé druhy bakterií, které mezi sebou mutují a vytvářejí nebezpečné nové kmeny nereagující na dostupná antibiotika. Tyto tzv. superinfekce jsou nejčastějším důvodem úmrtí na jednotkách intenzivní péče.
Albicidin je toxická látka produkovaná bakterií Xanthomonas albilineans, která způsobuje onemocnění cukrové třtiny. Ta po napadení vypadá, jako by její listy byly opařené, jelikož na sobě mají hnědé skvrny vyhlížející jako spálenina. Odumírání listů je způsobené zablokováním funkce chloroplastů a vede k rychlému úhynu celé rostliny. Napadení touto bakterií je tak pro úrodu cukrové třtiny poměrně devastující.
Zvláštnost této choroby tkví v tom, že napadá právě chloroplasty rostlinných buněk, což jsou organely, v nichž probíhá fotosyntéza a vzniká zelené barvivo chlorofyl. Evoluční původ chloroplastů je bakteriální – jedná se původně o parazita, kterého si rostlinné buňky postupem času ochočily, aby jim vytvářel právě zelené barvivo. Předpokládá se tedy, že albicidin dokáže neřešitelné potíže způsobit také jiným, volně žijícím bakteriím.
Aby mohli výzkumníci využít toxicity albicidinu v boji s lidskými bakteriálními chorobami, je nicméně nutné zjistit přesný mechanismus, jakým na bakterie působí. To se podařilo v nové studii polsko-neměckému týmu vědců, kterou publikovali v prestižním časopise Nature Catalysis. Jeho pochopení bylo klíčové mimo jiné proto, aby bylo možné vyloučit jeho potenciální nebezpečí pro lidské buňky.
Výzkumníci zjistili, že albicidin v bakteriích napadá speciální enzym gyrázu, který se váže na DNA během replikace, tedy tvorby nové genetické informace podle původní předlohy. Tohle zdvojení DNA je nezbytné pro následné rozmnožování buněk. DNA je dlouhá molekula, která, aby se vešla do buňky, je většinu času pevně smotaná do kompaktnějšího tvaru. Nicméně pro její přesné okopírování je potřeba ji opatrně rozmotat, a právě toho se gyráza účastní – sedí na DNA a pomalu rozmotává jednotlivé smyčky dlouhé molekuly. Pokud je však gyráza zablokována albicidinem, proces replikace se zastaví a bakterie se nemohou dále množit.
Mechanismus účinku se vědcům podařilo odhalit pomocí kryoelektronové mikroskopie. Díky této metodě mohli nejen vytvořit detailní strukturu albicidinu, ale také pozorovat, jak přesně se váže na gyrázu. Překážkou dřívějších metod bylo, že nedokázaly zachytit gyrázu tzv. v pohybu. Jedná se totiž o enzym, jehož tvar se mění v závislosti na tom, jestli zrovna pracuje nebo je v klidu. Albicidin funguje jedině když je gyráza v akci během replikace. V ten moment se totiž vmezeří mezi gyrázu a DNA, což autoři studie popisují zjednodušeně tak, jako by se mezi dvě ozubená kola hodil klíč a tím se celé soukolí najednou zastavilo.
Výhod albicidinu je podle výzkumníků několik. Je extrémně efektivní v nízkých koncentracích. Gyráza se nachází jen u bakterií a ne u savců včetně člověka. Zároveň toxin blokuje nejenom gyrázu, ale slaběji také další specificky bakteriální enzym topoizomerázu IV a tomuto dvojímu mechanismu je pro bakterie nesmírně složité se bránit. To potvrzuje pokus, kdy se vědci snažili v laboratorních podmínkách u gramnegativních bakterií neúspěšně vyvolat vůči němu rezistenci.
Deriváty albicidinu byly již dříve testovány na zvířecích modelech a ukázaly se jako bezpečné. Podle autorů současné studie by měly být, také na základě popsaného mechanismu účinku, bezpečné i pro lidský organismus. Navíc se nyní vědci díky detailnímu popisu molekuly mohou věnovat jejímu vylepšení a syntetizovat takové molekuly, které budou ještě efektivnější a bezpečnější. Nová studie tak ukazuje na unikátní druh antibiotika, na něž by mohly být dosud rezistentní druhy bakterií krátké.
Citovaná studie: Nature Catalysis (impact factor: 40,7)
Úvodní foto: Chokniti Khongchum, pexels.com
Podobné články na Czechsight:
Vendula Lužná
Michaela Novotná
Michaela Novotná
Vstup do diskuze