Věda je krásná, protože se neustále vyvíjí. Denně popisuje nové druhy živočichů a rostlin, ale také občas přijde se zjištěními, které mohou otřást základy dosavadního poznání. Bezmála 80 let se studenti v biologii učí o takzvaném Krebsově cyklu jako o základu buněčného metabolismu, který pohání většinu energetických dějů v buňce. Týmu amerických vědců se ovšem podařilo zjistit, že v řadě našich buněk má tento vehikl zřejmě kola dvě.

Krebsův cyklus, jinak také cyklus kyseliny citronové nebo cyklus trikarboxylových kyselin, je sled osmi následných chemických reakcí. Tento biochemický děj se odehrává v mitochondriích, tedy organelách sloužících především jako buněčné elektrárny. Hlavním zdrojem energie pro buňky je jednoduchý cukr glukóza, tu si buňka naštěpí až na molekulu zvanou pyruvát, která následně vstupuje do mitochondrie. Tady se uhlík z pyruvátu dostane právě do Krebsova cyklu, který buňce prakticky slouží jako zážehový motor – uhlík je zde spalován až na oxid uhličitý (tento plyn poté vydechujeme). Vzniklá energie pak roztáčí enzymy, které vytváří molekuly ATP, tedy základního energetického platidla buňky.

Hans Adolf Krebs v roce 1937 vydal svou studii, kde popisuje cyklický sled reakcí, ve kterém buňka spaluje různé molekuly za vzniku oxidu uhličitého. Tento biochemický děj, po objeviteli nazvaný Krebsův cyklus, se tak zapsal do učebnic jako naprostý základ metabolismu buňky. Newyorský tým vědců se rozhodl na tento více než 80 let známý a dobře popsaný fenomén znovu zaměřit. Ve své nejnovější studii, publikované v prestižním časopise Nature, autoři popisují, že ke klasickému Krebsovu cyklu řada buněk může využívat i alternativní cyklus, kdy buňka z přijatých živin nezískává energii.

„Náš tým, i řada dalších vědců, si už nějakou dobu všímá, že buňky využívají Krebsův cyklus do různé míry. To naznačuje, že v buňce může existovat více cest metabolismu. Z poznatků našeho nejnovějšího výzkumu můžeme říci, že rozhodně existuje alternativa ke klasickému Krebsovu cyklu, a také vysvětlujeme, jak to celé funguje,“ popisuje práci svého týmu doktorka Lydia Finley.

Výzkumníci se zaměřili na metabolismus nádorových buněk a také na kmenové buňky myši, v obou případech zjistili, že buňky do značné míry využívají alternativní variantu Krebsova cyklu. Ve zkratce, buňka může vyloučit metabolit citrát (neboli kyselinu citronovou, tedy první sloučeninu klasického Krebsova cyklu) ven z mitochondrie, kde ho rozloží na acetyl-koenzym A a oxaloacetát. Oxaloacetát dál přemění na malát, který si buňka zase vezme zpět do mitochondrie, kde malát pokračuje ve zbytku cyklu. Prakticky se tak jedná o jakousi „odbočku“ z klasického Krebsova cyklu, při níž právě vzniká důležitý acetyl-koenzym A mimo mitochondrii. Acetyl-koenzym A pak může posloužit ke stavbě dalších molekul, například lipidů, které tvoří buněčnou membránu.

Schéma všech reakcí Krebsova (citrátového) cyklů ukazuje, jak v mitochondrii z pyruvátu vzniká acetyl-koenzym A. Ten s oxaloacetátem vytvoří molekulu citrátu, který je v cyklu přeměněn zase na oxaloacetát. V alternativním Krebsově cyklu odchází citrát z mitochondrie, uvolňuje se z něj acetyl-koenzym A a jako malát vstupuje zpět do Krebsova cyklu. Zdroj: Narayanese, Wikimedia Commons

Zpět do třicátých let

Hans Krebs svůj výzkum v 30. letech minulého století založil na pozorování svalové tkáně holuba. Právě zde zjistil, že svoje palivo buňka v mitochondrii spaluje v několika reakcích, které tvoří cyklus. Pro zajímavost, svou studii poslal Hans Krebs v roce 1937 do již existujícího časopisu Nature, který ji ovšem odmítl publikovat. Autoři dnešní studie byli v tomto evidentně úspěšnější. V jejich studii je zajímalo, proč Krebs před lety nezaznamenal to, co teď pozorovali oni. Vyzkoušeli tedy buňky ve dvou různých stavech „dospělosti“, tedy kmenové buňky, které poté donutili přeměnit se na specializované, dospělé svalové buňky (které zkoumal Krebs).

„Když buňky byly v ‚kmenovém stavu‘, jejich metabolismus využíval do značné míry tento námi popsaný cyklus, alternativu ke Krebsovu cyklu. Jakmile ale tyto buňky ‚dospěly‘, tedy proměnily se do svalových vláken, přepnuly svůj metabolismus na tradiční Krebsův cyklus, stejně tak jako to pozoroval Krebs v holubích svalech,“ říká autorka studie Paige K. Arnold. Vědci dále zjistili, že toto „přepínání“ mezi jednotlivými metabolickými cykly je nesmírně důležité pro fungování buňky. Když kmenovým buňkám zabránili využívat alternativní dráhy Krebsova cyklu, buňky nebyly schopny se přeměnit do dospělých buněk.

Enzym citrát lyáza, který štěpí vně mitochondrie citrát na oxalacetát a acetyl-koenzym A, a tedy je nezbytným v alternativním Krebsově cyklu. Zdroj: Jawahar Swaminathan and MSD staff at the European Bioinformatics Institute, Wikimedia Commons

Místo paliva stavební materiál

„Když jste buňka a jste v klidu, jediné, co vás zajímá, je tvorba ATP (energetického platidla buňky). Když ale chcete růst a dělit se, dostatek ATP není to, co vás trápí. Budete si naopak potřebovat ponechat přijatý uhlík, abyste z něj postavili novou biomasu. A to je přesně účel tohoto alternativního Krebsova cyklu – umožňuje vám využít uhlík z glukózy a postavit si z něj další molekuly. Takže místo toho, abyste všechno palivo spálili, necháte si ho a budujete z něj,“ vysvětluje doktorka Finley.

Neomezeným růstem a touhou po nekonečném dělení se pak vyznačuje řada typů rakoviny. Je tedy na místě se domnívat, že některé nádorové buňky mohou být přímo závislých na alternativním Krebsově cyklu. A to by mohlo přinést novou naději v léčbě některých typů rakoviny. Autoři studie nicméně odrazují od unáhlených závěrů, protože jejich práce vznikla „na Petriho misce“, tedy až výzkum na zvířatech ukáže důvěryhodné výsledky. „Naše práce snad nastíní, zda by se tato nově popsaná biochemická dráha mohla stát cílem při léčbě rakoviny,“ doufá Lydia Finley.

Původní studie: Arnold, P.K., Jackson, B.T., Paras, K.I. et al. A non-canonical tricarboxylic acid cycle underlies cellular identity. Nature (2022).
Zdroj: ScienceDaily
Úvodní obrázek: NICHD, Wikimedia Commons